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同日三篇《自然》！科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)全新致癌機(jī)制
發(fā)布時(shí)間：2019-10-14　　
來源：微信公眾號(hào)“學(xué)術(shù)經(jīng)緯”。


今日，最新一批《自然》論文如期上線。其中，我們看到有3篇論文都涉及了同一個(gè)話題，介紹了RNA剪接與癌癥之間的關(guān)系。在今天的這篇文章中，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)也將與各位讀者分享其中的內(nèi)容。


意外的非編碼DNA


先來說說RNA剪接。在分子生物學(xué)中，這指的是在基因轉(zhuǎn)錄成RNA后，將內(nèi)含子切除，將剩余的外顯子拼接在一起的過程。只有通過正確的RNA剪接，才能形成正確的mRNA。先前，人們找到了一種叫做SF3B1的蛋白質(zhì)，并發(fā)現(xiàn)它在癌癥中是最容易突變的RNA剪接因子。在第一項(xiàng)研究中，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）與福瑞德·哈金森癌癥研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）共同領(lǐng)導(dǎo)的一支團(tuán)隊(duì)探索了SF3B1的致病機(jī)理。


由于SF3B1對(duì)生成正常RNA的重要性，在研究中，科學(xué)家們招募了數(shù)百名患有不同癌癥的病人，并尋找他們體內(nèi)的RNA變異。在分析后，他們發(fā)現(xiàn)在SF3B1出現(xiàn)突變的患者體內(nèi)，BRD9基因轉(zhuǎn)錄成的RNA出現(xiàn)了異?！谄湫蛄兄?，出現(xiàn)了一段來自非編碼DNA的序列。


額外多出一段序列后，BRD9編碼的蛋白產(chǎn)物自然無法正常工作。研究人員們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，BRD9是一種重要的抑癌蛋白。一旦它失去功能，就會(huì)導(dǎo)致葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma）、慢性淋巴細(xì)胞白血病、以及胰腺癌等疾病。


找到原因后，研究人員們利用CRISPR技術(shù)，對(duì)BRD9基因進(jìn)行了編輯，防止它在RNA剪接的過程中出錯(cuò)；此外，他們也使用了反義核苷酸的方法，阻斷非編碼DNA的序列進(jìn)入mRNA。這兩種方法都取得了很好的效果，能夠抑制突變細(xì)胞的增殖，也能縮小小鼠體內(nèi)的腫瘤體積。盡管這還處于極為早期的研發(fā)階段，卻給我們指明了一種潛在的治療方案。

▲用CRISPR技術(shù)矯正錯(cuò)誤的RNA剪接，可以縮小小鼠的腫瘤（圖片來源：參考資料[1]）


“我們知道許多遺傳突變會(huì)導(dǎo)致癌癥。SF3B1里的突變，也與許多癌癥類型有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。但過去，我們不知道為什么SF3B1突變?nèi)绱祟l繁，也不知道如何找到治療方案，”本研究的通訊作者之一Robert Bradley教授說道：“由于測(cè)序技術(shù)、計(jì)算能力、以及CRISPR基因組工程學(xué)的突破，我們發(fā)現(xiàn)了SF3B1導(dǎo)致癌癥的原因，也找到了潛在抑制腫瘤進(jìn)展的方法。”


“暗物質(zhì)”里的致癌突變


另外兩項(xiàng)研究里，科學(xué)家們則在人類基因組的“暗物質(zhì)”中找到了致癌突變。這里的暗物質(zhì)，指的同樣是DNA的“非編碼區(qū)域”。



“非編碼DNA占據(jù)了我們基因組的98%。它不編碼蛋白質(zhì)，因此非常難以研究，也經(jīng)常被人忽略，”其中一項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人Lincoln Stein教授說道：“通過仔細(xì)地分析這些區(qū)域，我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)DNA字母的變化，能夠驅(qū)動(dòng)許多種不同的癌癥。”


具體來看，這兩支研究團(tuán)隊(duì)找到的突變出現(xiàn)在一種叫做U1-snRNA的小核RNA上。在正常的情況下，U1-snRNA的作用是通過堿基配對(duì)，識(shí)別5’ 剪接位點(diǎn)。出現(xiàn)突變后，原本的A-U配對(duì)會(huì)錯(cuò)誤地變成C-G配對(duì)，形成全新的剪接產(chǎn)物。更糟糕的是，由于U1-snRNA參與到了許多RNA的剪接，大量基因都會(huì)受其影響。它不但會(huì)讓抑癌基因失活，還會(huì)激活一些致癌基因！從臨床上看，U1-snRNA的突變與肝癌以及慢性淋巴細(xì)胞白血病也有著很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。

▲U1-snRNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)，紅點(diǎn)為經(jīng)常突變的位點(diǎn)（圖片來源：參考資料[3]）


“這些出乎我們預(yù)料的發(fā)現(xiàn)，揭露了靶向這些癌癥的全新方法。要知道，這些癌癥非常難治，有很高的死亡率。”另一項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人Michael Taylor教授補(bǔ)充道。


總結(jié)


這3項(xiàng)研究從2個(gè)不同的角度闡明了RNA剪接在癌癥發(fā)病中的重要作用。如果RNA剪接機(jī)制出現(xiàn)問題，下游可能被影響的基因數(shù)量就可能很多。同樣，如果能在源頭矯正RNA剪接的問題，就可能帶來全新的癌癥治療方案。


這些研究告訴我們，在研究癌癥時(shí)，僅僅聚焦在編碼區(qū)域是不夠的。在2%的編碼DNA序列外，還有98%的廣闊天地等著我們?nèi)ヌ剿鳌?/span>
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