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來源：MedTrend醫(yī)趨勢
作者：MedTrend醫(yī)趨勢
2017年以來，對實體瘤效果良好的TCR-T技術伴隨一系列高額投資合作數(shù)字，進入大眾視野：
2017年5月：Medigene與Bluebird bio宣布擴大戰(zhàn)略研發(fā)合作，重點研究和開發(fā)TCR-T免疫療法，如果產(chǎn)品開發(fā)成功，Medigene將可能獲得高達15億美元的里程碑付款。
2017年9月：GSK宣布與Adaptimmune Therapeutics啟動合作，獲得了NY-ESO SPEAR T細胞療法的獨家研發(fā)和推廣權。兩家早在2014年就已經(jīng)基于TCR-T達成了一項價值逾3.5億美元的協(xié)議；
2018年7月：香雪精準與美國生物醫(yī)藥公司Athenex合資成立Axis Therapeutics，共同開發(fā)前者TCR-T癌癥免疫療法，香雪精準獲得500萬美元的股票作為預付款、高達1.1億美元的里程碑款項以及Axis的45％的股權。
那么，TCR-T究竟是怎樣一種療法能夠吸引讓這么多的藥企砸重金研究開發(fā)呢？它能否成為另一款引爆全球免疫腫瘤市場的重磅藥物呢？
TCR-T療法的概念提出與發(fā)展
TCR-T療法的概念產(chǎn)生于1984年，其實要早于CAR-T療法。
事實上，在2012年及之前，TCR-T的研究項目數(shù)量一直多于CAR-T，直到2012年，6歲的白血病患者Emily Whitehead在生命垂危之際，成為全球第一位接受試驗性CAR-T療法的兒童患者，并獲得康復，CAR-T聲名鵲起，不少科研工作者備受鼓舞。
此外，TCR-T療法需要患者同時通過2項測試才能有療效：
患者的腫瘤組織需要高表達某個特定的蛋白，比如NY-ESO-1，就像射箭，有靶心才能有的放矢；
需要配型，比如有的TCR—T臨床試驗要求患者免疫細胞上一個開關的型號必須是HLA-A*0201型，這種類型的占比大約是20%-30%。
多種因素相結合情況下，CAR-T研究項目的數(shù)量才在2013年節(jié)節(jié)攀升，并超過了TCR-T。
20世紀80年代，人們在對腫瘤發(fā)生和發(fā)展的機制研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)通過T細胞受體（T cell receptor，TCR）基因修飾的T細胞在治療惡性腫瘤方面可能具有巨大的發(fā)展?jié)撃堋?/span>
研究顯示，T細胞作為人體內(nèi)的免疫細胞，能夠通過其表面的TCR分子來檢查識別外來抗原，從而鑒別出正常細胞和癌細胞，相當于人體內(nèi)的紀檢委。
當T細胞抽查時，正常細胞會默默地從自己體內(nèi)抽一段蛋白出來，經(jīng)過MHC表面蛋白（人類該類蛋白被稱為HLA）處理后呈遞給對方，表示“自己人，別動手！”，T細胞這邊負責對接事務的是TCR（T cell receptor）；
癌細胞遇到抽查時，也會試圖以同樣的“表忠心”蒙混過關，然而，TCR一看不對，會馬上報告給T細胞，T細胞則會毫不留情地對該細胞發(fā)起進攻摧毀。
▲TCR-T細胞工作原理
癌癥的發(fā)生，意味著T細胞無法識別并消滅癌細胞了，癌癥細胞以某種方式蒙騙了T細胞。
TCR-T則是利用分子生物學手段克隆具有腫瘤特異性T細胞的TCR基因，并借助病毒載體將TCR基因轉入正常的T細胞中，使這些T細胞因攜帶腫瘤特異性TCR，從而幫助T細胞練就一雙火眼金睛，成為特異性的腫瘤殺傷細胞。
正是基于這種思路，科學家們展開了一系列研究試驗。
1986年，瑞士巴塞爾免疫研究所Michael Steinmetz博士就完成了世界上第一個TCR-T的設計試驗——將一個T細胞的TCR基因轉移到另一個T細胞中，從而賦予第二個T細胞相同的抗原特異性，比第一代CAR的設計的問世早了5年。
20世紀末，在美國國家癌癥研究所，Steve Rosenberg博士和Phil Greenberg博士率領的研究團隊證明：可以通過分離特定TCR賦予T細胞新的抗原特異性。
2004年，Rosenberg博士的團隊啟動了第一個TCR基因療法的臨床試驗，接受治療的15名黑色素瘤患者中有兩位的腫瘤達到完全緩解，在這些患者的體內(nèi)，觀察到了回輸T細胞表達了對MART-1抗原，具有特異性的TCRs。
2008年以來，多個研究TCR-T的公司陸續(xù)成立，包括Adaptimmune、Kite Pharma、Juno Therapeutics。
TCR-T療法在“實體瘤”領域更具優(yōu)勢
“對靶向?qū)嶓w瘤來說，TCR-T通往成功的道路可能比CAR-T要更短一些，”Fred Hutchinson癌癥研究中心的Phil Greenberg博士曾這樣評價道。
事實上，持這樣觀點的不止Phil Greenberg博士一人，很多科學家認為在實體瘤領域，TCR-T具有明顯優(yōu)勢。
“CAR-T細胞對于實體腫瘤是有問題的，因為它們的靶抗原是表面蛋白，”Adaptimmune聯(lián)合創(chuàng)始人Bent Jakobsen說，“我不知道是否有任何[表面蛋白]確實對人類癌癥具有特異性。”
“即使CAR-T細胞在任何地方都能很好地發(fā)揮作用，但我們還沒有真正對實體腫瘤產(chǎn)生影響的目標。”巴爾的摩約翰霍普金斯大學的免疫學家Jonathan Schneck表示。
如果說CAR-T則相當于讓T細胞做了一場換頭手術的話，那么TCR-T則相當于理了次頭發(fā)。CAR-T直接切除TCR和MHC（HLA），代之以抗體抗原的部位嫁接，而TCR-T則保留了TCR和MHC（HLA）。
▲圖片Nat Biotechnol。CAR-T僅識別細胞表面上表達的蛋白質(zhì)抗原，而TCR可以識別MHC I類分子上表達為肽的細胞內(nèi)蛋白質(zhì)。這可能使其在治療實體瘤方面占上風。
TCR-T的優(yōu)勢在于：
1、TCR轉的是一個已經(jīng)在T細胞種天然存在的基因——TCR，通過提高TCR的活性，來增強對癌細胞的殺傷力，而CAR-T轉錄的則是一個由科學家專門設計卻可能從未在人類細胞表面表達的CAR抗體，導致細胞因子風暴（一種嚴重副作用）會更加猛烈。
2、TCR-T不僅能識別位于細胞表面的腫瘤特異性抗原或腫瘤相關抗原，還能識別細胞內(nèi)的腫瘤特異性抗原或腫瘤相關抗原，而CAR-T只能識別位于細胞表面的腫瘤特異性抗原或腫瘤相關抗原。
也正因為TCR-T保留了TCR和MHC（HLA），TCR-T在實體腫瘤領域的療效要出色的多。
打個比方，TCR-T與CAR-T同時對實體瘤發(fā)起攻擊，短兵相接處（抗原抗體結合），雙方士兵都是捉對廝殺。
TCR-T則由于在腫瘤表層遇到的抗原較少，可能只有幾十到幾百個拷貝，大部分TCR-T得以繼續(xù)深入敵軍腹地，與更多腫瘤細胞結合，從而保證了更加均衡的藥物分布；
CAR-T通常會在腫瘤外層附著而不向內(nèi)部滲透，這是因為CAR-T靶向的抗原可能在腫瘤表面有上千個拷貝，它們會在CAR-T滲透到腫瘤內(nèi)部之前就將其大部分部隊攔下配對結合了。
為了能與癌細胞抗原結合，CAT-T可能需要設計表達出人類細胞從未表達過的受體，而人體免疫系統(tǒng)對于外來者是相當敏銳的，這就需要CAR-T在回輸基因改造細胞前進行人源化以達到改造后的T細胞生存。研究表明，新改造的一些基因客觀上會消耗縮短CAR-T的壽命。
而TCR-T則由于本身就在人體內(nèi)自然表達，也就是完全人源化，所以不會引起機體對輸入細胞的免疫排斥。同時，TCR-T細胞因為具有免疫記憶功能，可以在體內(nèi)存活較長時間。
當然，TCR-T作為一種細胞免疫療法，也難免存在一些風險和挑戰(zhàn)，諸如：
（1）TCR-T細胞作用受白細胞相關抗原系統(tǒng)如MHC的限制；
（2）腫瘤局部的免疫抑制微環(huán)境可導致免疫細胞殺傷活性降低；
（3）回輸?shù)腡CR-T細胞缺乏歸巢受體，使得腫瘤組織浸潤的T細胞數(shù)量減少；
（4）會產(chǎn)生不可預期的不良反應，細胞因子風暴、靶向細胞毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性等。
TCR-T療法研發(fā)企業(yè)有哪些？
目前，TCR-T研發(fā)國外企業(yè)主要有Adaptimmune、Kite、Juno等，國內(nèi)企業(yè)有香雪。
Adaptimmune是TCR-T研究領域的領導者，開發(fā)產(chǎn)品線僅包括TCT-T——MAGE-A10 TCR、AFP TCR、MAGE-A4 TCR以及NY-ESO TCR。其中NY-ESO TCR于去年9月和GSK達成合作，該療已經(jīng)獲得了FDA授予的孤兒藥資格，適應癥為軟組織肉瘤（滑膜肉瘤、黏液樣圓形脂肪肉瘤等）。
Kite和Juno兩家都擁有TCR-T和CAR-T雙平臺，但Kite傾向于開發(fā)TCR-T，而Juno則更青睞于CAR-T：
Kite在TCR靶點有MAGE A3/A6、HPV-16 E6&E7、KRAS、SSX-2等，CAR的靶點包括BCMA和CLL-1等；
Juno在TCR的靶點有WT1，CAR的靶點包括CD22、BCMA、L1CAM、MUC16、ROR1、LeY等。
香雪生命科學研究中心成立于2012年9月，創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)團隊以TCR優(yōu)化技術發(fā)明人暨千人計劃特聘專家李懿為首，目前研發(fā)管線有多個，包括TAEST-16001、TAEST-xx1-6，腫瘤方向有非小細胞肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、鼻咽癌等。
除了以上幾家外，諸如禮來、新基、吉利德等醫(yī)藥巨頭們近年來也在TCR-T技術領域紛紛布局發(fā)力。
▲細胞免疫巨頭們逐漸布局TCR-T技術開發(fā)
數(shù)據(jù)顯示，全球免疫治療市場規(guī)模將從2016年的619億美元增長到2021年的1193.9億美元，年復合增長率將達到14.0%，市場前景廣闊。
在CAR-T細胞免疫抗腫瘤市場爭奪日趨激烈的今天，TCR-T所針對治療的實體腫瘤在所有腫瘤中占比高達90%，遠遠高于淋巴瘤，骨髓瘤在內(nèi)的非實體瘤血癌在所有惡性腫瘤所占比例的9.5%，同時也意味著市場所占份額更加廣闊。
也正因如此，TCR-T療法正得到越來越多的關注，有望成為下一個引爆全球的重磅免疫療法。
原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3OTYyMjk0MQ==&mid=2660904705&idx=1&sn=dd0e27df007f31f1c0b068985adfdab4&chksm=84de2973b3a9a06596f410188ea8c2a91e066c68379f3a8f713510c431048bf78df2a09016be&mpshare=1&scene=1&srcid=0719fzmE1Isro8600bbFLa00#rd
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